Setelah menjadi penjaga gawang pilihan pertama Atlético, ia membantu tim tim memenangkan Liga Eropa UEFA dan Piala Super UEFA pada tahun 2010.
Penampilannya kemudian menarik perhatian Manchester United, dan De Gea bergabung dengan klub pada tahun 2011 dengan harga 18,9 juta pounds, rekor penjaga gawang Inggris pada saat itu.
Selama waktunya di Manchester United, De Gea membuat lebih dari 500 penampilan dan memenangkan satu gelar Liga Premier, satu Piala FA, dua Piala Liga, tiga Community Shield dan Liga Eropa UEFA.
Selama tiga musim berturut-turut dari 2013–14 hingga 2015-2016, ia terpilih sebagai Pemain Terbaik Sir Matt Busby. Pemain pertama dalam sejarah penghargaan yang menang dalam tiga kesempatan berturut-turut (total empat), serta dimasukkan dalam empat tim Terbaik PFA Tahun Ini berturut-turut (total lima) dari 2015 hingga 2018.
Pada tahun 2018, ia masuk dalam FIFA FIFPro World11, De Gea meninggalkan United setelah kontraknya berakhir pada 2023.
Dianggap oleh banyak orang sebagai penerus Iker Casillas sebagai penjaga gawang jangka panjang Spanyol, De Gea adalah kapten tim nasional Spanyol U-21 yang memenangkan Kejuaraan Eropa pada tahun 2011 dan 2013 dan juga berkompetisi di Olimpiade Musim Panas 2012.
David deGea melakukan debut untuk tim senior pada tahun 2014 dan terpilih untuk Piala Dunia tahun itu. De Gea dinobatkan sebagai penjaga gawang utama Spanyol untuk Kejuaraan Eropa 2016 dan Piala Dunia FIFA 2018, menerima kritik atas penampilannya di Piala Dunia FIFA 2018.
Dia kehilangan tempat regulernya dari Unai Simón untuk UEFA Euro 2020.